Amyotrofisk lateral sklerose (ALS): hva er de første symptomene og årsakene?

Amyotrofisk lateral sklerose er en nevrodegenerativ sykdom som kjennetegnes av tap av nerveceller. Den tilhører en større gruppe sykdommer som kalles motornevronsykdommer (MND).

Amyotrofisk lateral sklerose - ALS

I tillegg til ALS og dens ulike varianter, tilhører følgende sykdommer denne gruppen:

• spinal muskelatrofi (SMA)
• bulbospinal muskelatrofi (BSMA)
• postpoliosyndrom

Det er hovedsakelig motonevroner i ryggmargens fremre horn og i hjernestammen som rammes.

Motonevroner er store nerveceller i ryggmargen som nås av en nervebane fra hjernen, nærmere bestemt fra hjernebarken. Det er i motonevronen den såkalte motoriske enheten begynner.

Den motoriske enheten består av et motoneuron og en enkelt muskelfiber som innerverer den.
Det opprettes en forbindelse mellom nerven og muskelen - en synapse.
Denne synapsen kalles en nevromuskulær skive.
Alle disse komponentene er nødvendige for å utføre hver eneste bevegelse vi gjør.

Nervecellene (nevronene) i kortikospinalbanen og nevronene i pyramidebanen (begge nervebanene er ansvarlige for å kontrollere bevegelser - motorisk kontroll) påvirkes også av degenerasjon.

Bare de motoriske nevronene i orbicularis oculi og lukkemusklene (som er ansvarlige for å utløse vannlating og avføring) skånes.

ALS er ikke en vanlig sykdom.

Den forekommer i ca. 5 tilfeller per 100 000 innbyggere per år. Den diagnostiseres oftere hos menn enn hos kvinner. Forekomsten er høyest senere i livet, i det 6. til 7. tiåret. Det er imidlertid ikke uvanlig at sykdommen debuterer langt tidligere. 5 % av pasientene med nydiagnostisert ALS er under 30 år.

Det er interessant...

Amyotrofisk lateral sklerose er den vanligste degenerative motornevronsykdommen.

Den har blitt gjort beryktet av noen kjente kjendiser, senest Stephen Hawking, som var den lengstlevende ALS-pasienten. Han døde i mars 2018 i en alder av 76 år.

Sykdommen er imidlertid også kjent under andre navn, for eksempel Lou Gehrigs sykdom.

Dette navnet ble gitt etter den berømte baseballspilleren. Lou Gehrig spilte baseball for det store New York Yankees-laget siden 1923. Han trakk seg tilbake i en alder av 36 år på grunn av ALS-relaterte helseproblemer. To år senere tok sykdommen livet av ham.

Nesten 100 år før Gehrig betrådte en baseballbane, ble sykdommen imidlertid først beskrevet av den franske nevrologen og anatomen Jean-Martin Charcot.

Derfor omtales ALS i en del, særlig europeisk, litteratur som Charcots sykdom.

Denne franske legen har med rette blitt beskrevet som "den moderne nevrologiens far".

Han beskrev et stort antall nevrologiske sykdommer, blant annet multippel sklerose, Parkinsons sykdom og sine arbeider om hypnose og hysteri. Mer enn 15 nevrologiske sykdommer er knyttet til hans navn.

ALS deles inn i to grunnleggende former, sporadisk og familiær. Den sporadiske formen er mye vanligere og utgjør 90-95 % av alle som får diagnosen ALS.

Den familiære formen manifesterer seg i gjennomsnitt 10 år tidligere enn den sporadiske formen, og på det tidspunktet har mer enn halvparten av motonevronene gått tapt.

I begge tilfeller spiller gener en betydelig rolle.

Så langt er det beskrevet rundt 20 gener med mange genetiske mutasjoner som er ansvarlige for utbruddet av ALS.

De viktigste mutasjonene er i tre gener, nemlig SOD1, TDP-43 og FUS.

Et fellestrekk med andre nevrodegenerative sykdommer er opphopning av proteinpartikler i nevroner og i hjernens gliaceller (celler som nærer og beskytter nervecellene i hjernen og er involvert i overføring og gjenopptak av nevrotransmittere).

Siden motonevronene er de største cellene i nervesystemet, er det de som har det største proteinbehovet, og det relative overskuddet fører til raskere degenerasjon.

En mutasjon i SOD1-genet fører for eksempel til at det dannes et ikke-funksjonelt protein, noe som fører til at det hoper seg opp inne i cellen. Slike overflødige partikler i cellen begrenser cellens normale livsprosesser og funksjoner og gjør den ute av stand til å bekjempe oksidativt stress. Dette vil fremskynde en for tidlig død.

En annen årsak til ALS er stoffet glutamat og dets giftighet for nervecellene.

Glutamat er hovedmolekylet som er involvert i overføringen av kaliumioner mellom blodet og hjernevevet. Gjennom denne prosessen spiller glutamat en viktig rolle i overføringen av nerveimpulser mellom cellene og sprer dermed informasjon i hele nervesystemet.

Gjennom disse molekylene (kalt nevrotransmittere) kan hjernen "be" hånden om å løfte seg selv.

Når det oppstår en funksjonsfeil i metabolismen, transporten eller lagringen av glutamat, hoper det seg opp rundt cellene. Ved slike forhøyede nivåer har glutamat en toksisk effekt på nevronene.

Den toksiske effekten består i langvarig aktivering av reseptorene på nervecellen. Cellen går inn i en tilstand av depolarisering der den fortsetter å frigjøre kalsium i sitt indre. Høye konsentrasjoner av kalsium i cellen er også giftig.

I tillegg til andre defekter i cellens vitale funksjoner, akkumuleres frie radikaler og celledød oppstår.

Andre årsaker er blant annet

• strukturelle abnormiteter i mitokondriene (organellene som cellen puster gjennom)
• dysfunksjon av nevrofilamenter (byggesteinene i nervene)
• forstyrrelser i funksjonen til ionepumper (spesielt natrium-kalium-veksleren)
• nedsatt transport mellom nerver, spesielt gjennom de lange utløperne - aksonene
• virkning av pro-inflammatoriske cytokiner og andre stoffer.

Miljøfaktorer kan også spille en viktig rolle i initieringen av nervedød, men ingen risikofaktorer er ennå klart identifisert.

De store studiene vi kjenner til så langt, har ikke bekreftet at eksterne giftstoffer, gjentatte hodetraumer, overdreven fysisk stress eller røyking påvirker utviklingen av ALS.

Sykdommen manifesterer seg hovedsakelig ved progressiv muskelsvakhet med utvikling av pareser.

Paresen (lammelsen) kan være av to typer, nemlig en slapp parese eller en spastisk parese.

Skillet går på om paresen skyldes skade i sentralnervesystemet (dvs. i hjernen eller ryggmargen), eller om skaden sitter i periferien (i nerven som går fra ryggmargen til muskelen).

Hvis lidelsen sitter i sentralnervesystemet, oppstår det en sentral lammelse, kalt spastisk parese, som kjennetegnes av muskelstivhet, muskelatrofi, høye sene-muskelreflekser og positive irritative pyramidefenomener.

Når en nerve i periferien er påvirket, er det også muskelsvakhet og muskelatrofi, men lemmen er slapp (som en fille). Reflekser er ikke synlige, og mange fine muskelrykninger (fascikulasjoner) er synlige.

Ved ALS forekommer det blandede pareser (lammelser), da det oftest er de sentrale og perifere motonevronene som er involvert.

Smertefulle muskelspasmer (såkalte kramper) er også et vanlig symptom. De rammer hovedsakelig musklene i lemmene.

De skiller seg fra normale kramper hos en frisk person ved at de er lokalisert der de oppstår. Det er for eksempel vanlig at friske personer får kramper i leggene etter anstrengelse.

Ved ALS er krampene lokalisert til atypiske steder, som lår, mage, nakke og tunge.

Selve muskelsvakheten kan komme flere år før krampene.

Noen pasienter har symptomer på det såkalte bulbarsyndromet, som kjennetegnes av talevansker (dysartri), lammelse av ganebuene, som reduseres og stemmen blir nasal (nasolali), svakhet i tyggemuskulaturen, atrofi av tungen og fascikulasjoner på tungen.

Senere utvikler det seg såkalt sialoré, som er siving av spytt på grunn av manglende evne til å svelge. Med disse vanskene er det vanskelig å ta til seg mat. Derfor utvikler pasientene underernæring og feilernæring. Etter hvert som det utvikler seg, forverres pasientens prognose.

De som rammes av rent bulbarsyndrom, overlever i gjennomsnitt 3-4 år.

En liten prosentandel av ALS-tilfellene manifesterer seg først som respirasjonssvakhet.

Det utvikles hypoventilasjon og hyperkapni (høy_{CO2-konsentrasjon} i blodet), først og fremst under søvn. Pasientene våkner med hodepine og lider av tretthet og nervøsitet i løpet av dagen.

I sluttfasen oppstår respirasjonssvikt, som ALS-pasienter dør av.

Kognitiv svikt og psykologiske eller emosjonelle problemer er også en del av det omfattende sykdomsbildet.

Dette er hovedsakelig ledsagende problemer:

• frontotemporal demens
• depresjon
• emosjonell ustabilitet
• tretthet
• søvnforstyrrelser
• forstoppelse
• kroniske smerter

I dag har synet på ALS utviklet seg, og sykdommen omtales nå mer som et syndrom som kan gi seg utslag i en rekke ulike symptomer.

Det finnes 8 kjente fenotyper som ALS kan manifestere seg under:

1. Spinal fenotype

Sykdomsutbruddet manifesterer seg hovedsakelig ved muskelsvakhet i lemmene. Totalt sett lider opptil 70 % av pasientene av dette.

2. Bulbær fenotype

Manifestert ved svelge- og talevansker, tungeatrofi, tungefascikulasjoner (muskelrykninger). Symptomer i ekstremitetene kommer senere.

3. progressiv muskelatrofi

Lesjonen er isolert til det inferiore motoneuronet, dvs. den nevromuskulære skiven.

4. primær lateral sklerose

Dette er en ren involvering av det øvre motonevronet i ryggmargen, og er en sjelden type.

5. pseudopolynevritisk form

Involveringen ses bare i musklene i fingertuppene.

6. hemiplegisk form

Manifestert ved sentral lammelse av lemmene på bare én side av kroppen. Det er ingen nedsatt ansiktsmotorikk.

7. brachial amyotrofisk diplegi

Blandede lammelser i overekstremitetene og diskrete motoriske forstyrrelser i underekstremitetene.

8. monomelisk muskelatrofi (flail leg syndrom)

Det foreligger motorisk svekkelse i bare én lem, og bare i det nedre motonevronet.

Det kjennetegnes av muskelsvakhet, atrofi i benet, spesielt i foten og tærne. Det rammer pasienter mellom 15 og 25 år. Etter at symptomene har manifestert seg, utvikler det seg imidlertid ikke videre og forblir stasjonært, uten progresjon til andre muskelgrupper.

Diagnosen ALS stilles først og fremst på grunnlag av det karakteristiske kliniske forløpet. Andre undersøkelser er kun tilleggsundersøkelser og tjener snarere til å utelukke andre årsaker til symptomene.

Derfor diagnostiseres ALS på en bestemt måte som kalles "per exclusionem" (ved å utelukke alle andre mulige sykdommer).

Diagnosekriteriene deles inn i positive kriterier (de som må være til stede i de kliniske funnene) og negative kriterier (de som må være fraværende for å stille diagnosen ALS).

1. Positive diagnosekriterier: perifer motoneuronaffeksjon, sentral motoneuronaffeksjon og progresjon av denne affeksjonen over tid.
2. Negative diagnostiske kriterier: fravær av symptomer på andre nevrologiske sykdommer, fravær av lukkemuskelforstyrrelser, fravær av involvering av perifere nerver og muskler, ingen signifikante kognitive utfall, men kun diskrete utfall.

Den viktigste undersøkelsen ved diagnostisering av ALS er elektromyografi (EMG).

Prinsippet for denne undersøkelsen er å se etter visse patologiske elektriske forandringer i muskler og nervefibre.

Disse endringene kan registreres ved hjelp av nåleelektroder som stikkes inn rett under hudoverflaten, eller ved hjelp av overflateelektroder som festes direkte på hudoverflaten.

Ved å irritere de aktuelle nervefibrene eller nerverøttene med elektriske impulser, fremkaller vi en respons som vi kan observere på overflaten av muskelen eller nerven. På denne måten kan vi lære om ledningsevnen til nerven som undersøkes.

Irritasjon kan være forbundet med smerte eller ubehag.

Informasjonen fra disse overflateelektrodene eller fra elektrodenålen behandles i datamaskinen.

I form av karakteristiske kurver overføres bildet til en dataskjerm. Denne grafiske registreringen av elektriske endringer i muskelen kalles et elektromyogram.

El Escorial-diagnosekriteriene, som har blitt oppdatert flere ganger, brukes til å diagnostisere ALS. For øyeblikket anser de det kliniske forløpet for å være ekvivalent med bildet av elektromyografiske abnormiteter forårsaket av perifer motoneuronsykdom.

I henhold til disse kriteriene evalueres funksjonen i fire områder:

1. Hjernestammen (tungemuskler, massetermuskel).
2. brystryggmargen (muskler nær ryggraden og magemusklene)
3. livmorhalsområdet
4. lumbosakralregionen

Vi kan snakke om sikker ALS hvis kliniske og patologiske funn på EMG er til stede i minst tre av disse områdene.

Sannsynlig ALS er en diagnose med kliniske og patologiske EMG-funn i to av disse områdene, og det foreligger i det minste noen tegn på involvering av nedre motonevroner.

I trunkus og thorakal ryggmargsregion er det imidlertid tilstrekkelig at det bare foreligger unormale funn i én muskel.

EMG-metoden kan påvise motorisk aksonal nevropati samt fascikulasjoner (muskelrykninger) forårsaket av tap av muskelinnervasjon. Dette funnet kan være positivt selv flere år før det karakteristiske kliniske bildet av ALS, dvs. lammelser, oppstår.

Fascikulasjoner alene er imidlertid ikke en indikasjon på ALS.

Fascikulasjoner kan også forekomme av og til hos helt friske personer eller ved andre nevrologiske sykdommer. De forekommer vanligvis ved kroniske radikulopatier, som for eksempel oppstår ved skiveprolaps.

I slike tilfeller brukes bildediagnostikk kun for å utelukke annen patologi som forårsaker symptomene.

Visse forandringer ses på MR, men de er ikke spesifikke for ALS og har derfor ingen betydning for diagnosen.

Når det gjelder lumbalpunksjon og påfølgende undersøkelse av væsken, har EMG-instrumentering i dag også mistet sin betydning.

Det pågår fortsatt forskning på mulige biomarkører som er til stede i liquor hos ALS-pasienter flere år før den kliniske presentasjonen. Undersøkelsen av økt forekomst av nevrofilamenter i liquor virker lovende.

Differensialdiagnostikk

ALS er en diagnose som bekreftes ved å utelukke andre sykdommer. De vanligste sykdommene er:

• Myelopati i cervikal ryggmarg ved skiveprolaps.

Det foreligger smerter i nakkesøylen, nedsatt følelse og radikulære smerter som stråler ut i overekstremitetene. MR- eller CT-undersøkelse av nakkesøylen vil bekrefte diagnosen.

• Multifokal motorisk nevropati

Utvikler seg svært langsomt og påvirker, i motsetning til ALS, bare de perifere motonevronene.

• Kennedys sykdom (spinobulbær muskelatrofi)

En arvelig genetisk sykdom som er knyttet til X-kromosomet. Dette betyr at sykdommen overføres av kvinner, og at det bare er menn som rammes av den. Progressiv muskelsvakhet og muskelatrofi med fascikulasjoner i lemmer og tunge er til stede. Det er imidlertid ingen sentral motoneuronsykdom. Gynaecomastia er også et synlig trekk.

• Muskelsykdommer

Langsomt progredierende sykdommer som polymyositt eller myositt. De skilles ut ved hjelp av EMG eller muskelbiopsi.

• Sekundære former for ALS i det såkalte paraneoplastiske syndromet.

Noen kreftsykdommer kan gi ulike nevrologiske symptomer og sykdommer som ledsagende symptomer. Et slikt syndrom kalles paraneoplastisk. Dette er sjeldne sykdommer. Oftere forekommer klassisk ALS samtidig som pasienten lider av en kreftsykdom.

ALS kjennetegnes av en snikende og lokalisert debut.

Til å begynne med får pasientene uspesifikke finmotoriske problemer, for eksempel klønete problemer med å kneppe knapper, sy, låse opp dører, skrive osv.

I underekstremitetene kan det første symptomet være en "droppfot" eller "steppdans" (fotparese). ALS regnes sjelden som årsak til slike symptomer. Mer vanlige nevrologiske sykdommer som forårsaker perifere pareser, som radikulopatier eller isthmus-syndromer, kommer i betraktning.

Over tid utvikles muskelsvakhet og muskelatrofi, ledsaget av fascikulasjoner. Hele forløpet ledsages av økende tretthet og redusert fysisk aktivitet.

Pasientene mister gradvis evnen til å ta vare på seg selv og trenger hjelp til dagliglivets aktiviteter, til å spise, gå og senere til å sitte i rullestol.

I den terminale fasen er det mest risikofylte en progredierende respirasjonssvikt. En slik pasient er svært utsatt for luftveisinfeksjoner, som han/hun dør raskt av.

Overlevelsestiden fra diagnosen er rundt 2½ år i omtrent halvparten av tilfellene.
Omtrent 20 % av pasientene overlever i 5 til 10 år.

Negative prognostiske faktorer med en betydelig forkortelse av levetiden inkluderer:

• høy alder ved diagnosetidspunktet for ALS
• tidlig involvering av respirasjonsmusklene
• debut i bulbærregionen