Fabrys sykdom: Hva er symptomene på denne sjeldne genetiske sykdommen?

Fabrys sykdom tilhører en gruppe svært sjeldne sykdommer med en forekomst på mindre enn 5 pasienter per 10 000 innbyggere.

Disse sykdommene kalles "foreldreløse sykdommer".

Siden bare en svært liten andel av befolkningen lider av disse sykdommene, er det ikke noe press på legemiddelselskapene for å støtte forskning og utvikling av legemidler mot disse sjeldne sykdommene.

Dette er også tilfellet med Fabrys sykdom. Vi kjenner årsaken til denne sykdommen, men så langt er det bare symptomatisk behandling eller erstatningsterapi som er tilgjengelig.

Fabrys sykdom er knyttet til X-kromosomet. Kvinner har to X-kromosomer i arvestoffet, mens menn har ett X- og ett Y-kromosom.

Ved denne medfødte sykdommen er det store skader på flere organer.

De forårsakes av en metabolsk defekt i nedbrytningen av glykosfingolipider, som lagres i økte mengder i cellelysosomer (organeller som inneholder enzymer) overalt i kroppen.

Organene i hjerte- og karsystemet og nyrene er mest påvirket.

Glykosfingolipider er enkelt sagt forbindelser av lipider med en karbohydratkomponent. De er derivater av ceramid.

Disse kjemiske forbindelsene har flere viktige funksjoner i kroppen, blant annet en strukturell funksjon i cellemembranene, som blir mer stabile og sterkere takket være glykosfingolipidene.

De finnes hovedsakelig i hjernen som cerebrosider og gangliosider, men også i enkelte andre organer som lever, milt, nyrer, blodårer og andre.

Forekomsten av Fabrys sykdom er omtrent 1 av 40 000 tilfeller, men dette tallet kan være et underestimat. Det er en sjelden sykdom, og diagnosen er ikke tilstrekkelig. Noen ganger diagnostiseres den først etter at pasienten er død.

Sykdommen rammer alle raser og etniske grupper. Menn rammes i større grad enn kvinner. Menn får også diagnosen tidligere, og menn lever ikke like lenge med sykdommen som kvinner.

Sykdommen ble først beskrevet i 1898. To tyske dermatologer, William Anderson og Johannes Fabry, la uavhengig av hverandre merke til hudforandringer hos pasientene sine. De kalte dem angiokeratomer. Derfor kalles sykdommen også Fabry-Andersens sykdom i eldre litteratur.

Andre fremtredende forskere og leger har også behandlet sykdommen. For eksempel forklarte Brady på 1800-tallet årsaken til økt glykosfingolipidavsetning på grunnlag av en defekt i enzymet alfa-galaktosidase. Kornreich og hans kolleger dechiffrerte den genetiske koden til dette enzymet, noe som gjorde det mulig å fremstille det i laboratoriet.

En genetisk sykdom assosiert med kjønnskromosom X innebærer at et gen på den lange armen av kjønnskromosom X er mutert.

Dette kjønnskromosomet koder blant annet for proteiner for produksjon av et lysosomalt enzym kalt alfa-galaktosidase.

Hos menn er sykdommen mer alvorlig, og de har en tendens til å bli rammet av den fullstendige formen. Dette skyldes at de bare har ett X-kromosom, og det er påvirket av en mutasjon. De fører dette muterte X-kromosomet videre til neste generasjon, til alle sine døtre.

Det friske Y-kromosomet går i arv til sønnen, og sønner arver aldri sykdommen fra faren.

Døtre vil derimot arve farens muterte X-kromosom og morens friske X-kromosom.

En kvinne med to X-kromosomer kan også være smittebærer hvis hennes avkom arver et X-kromosom som er påvirket av mutasjonen. Statistisk sett vil den ene halvparten av avkommet få det friske genet og den andre halvparten det muterte genet. I virkeligheten avhenger det av tilfeldigheter.

Det finnes rundt 200 kjente mutasjoner i dette genet som fører til Fabrys sykdom.

Ved mangel på alfa-galaktosidase hoper glykosfingolipid seg opp i lysosomene (derav navnet "lysosomal sykdom"). Overskuddet av glykosfingolipid skader strukturen og funksjonen til kroppens organer.

I tillegg til lysosomal dysfunksjon bidrar også oksidativt stress og forstyrrelser i cellulære kalsium- og kaliumkanaler til skaden, noe som forårsaker en dysregulering mellom næringsopptak og -produksjon.

Resultatet er at cellens energimetabolisme forstyrres, noe som fører til at den dør.

Skader på blodårene fører til svekket nærings- og oksygentilførsel til vevet. Vevet blir fibrotisk, det vil si at funksjonelle organer blir til verdiløse, stivnede, fibrøse masser.

Symptomene på Fabrys sykdom avhenger av varianten og av restfunksjonen til enzymet alfa-galaktosidase. Det kliniske bildet er derfor svært varierende. Ikke alle pasienter har samme sykdomsforløp.

Noen ganger kan bare noen av symptomene være til stede, for eksempel hos kvinner med senere debut og mildere former av sykdommen.

Det finnes flere former for Fabrys sykdom.

Den klassiske formen med et fullt utviklet sykdomsbilde rammer oftest menn. Atypiske varianter er undertyper der sykdommen hovedsakelig kan ramme bare ett organsystem, f.eks. nyresubtypen eller hjertevarianten.

Den klassiske formen av Fabrys sykdom

Denne formen utvikles når aktiviteten til enzymet alfa-galaktosidase er mindre enn 1 % av det normale.

Nevrologiske symptomer

De første symptomene dukker opp allerede i barndommen. Barn lider av såkalt akroparestesi. Dette er en ubehagelig prikkende, brennende og smertefull følelse på kantene av hender og føtter, spesielt i fingrene.

Årsaken til disse merkelige følelsene er skader på de tynne perifere nervefibrene. Pasientene kan oppleve dem hver dag og gjennom hele dagen. De forverres i omgivelser med økt temperatur, ved feber, under trening eller i stressende eller følelsesmessig krevende situasjoner.

Involvering av blodårene øker risikoen for blodproppdannelse med påfølgende embolisering til hjernen. Pasienten lider av hyppig hodepine og svimmelhet.

Det er også økt risiko for plutselig hjerneslag når en blodpropp tilstopper et blodkar i hjernen. Dette fører til utilstrekkelig blodtilførsel, dvs. iskemi. Dette er en av de livstruende risikoene ved Fabrys sykdom.

Skader på nyrene

En av de alvorligste skadene er tap av nyrefunksjon - nefropati.

Allerede i 20-årsalderen kan man se laboratorietegn på skader i blodet og urinen. Det begynner med mikroalbuminuri, dvs. tilstedeværelse av de minste proteinmolekylene i urinen.

Etter hvert som lidelsen utvikler seg, begynner nyrene å "dumpe" større proteinpartikler i urinen, og proteinuri utvikler seg. Ved normal nyrefunksjon finnes det ikke protein i urinen fordi nyrene sparer det til kroppens behov.

Denne lidelsen forverres med alderen. Glykosfingolipider akkumuleres gradvis overalt i nyrene, i nyreceller, nyretubuli, blodkar og glatt muskulatur.

Dessverre er disse endringene irreversible. Det oppstår segmentell glomerulosklerose, dvs. gradvis tap og fibrose av den viktigste nyreenheten, glomerulus. Nitrogenholdige avfallsstoffer, spesielt urea, hoper seg opp i blodet.

Det siste stadiet av sykdommen er nyresvikt, der det også oppstår sklerose og atrofi av nyretubuli.

Pasienter i dette stadiet må hemodialyseres og forberedes på et eventuelt behov for nyretransplantasjon. Dette skjer mellom 40- og 50-årsalderen.

Skader på luftveiene

Akkumulering av glykosfingolipider i lungene og bronkiene fører til obstruktiv sykdom. Det manifesterer seg ved kortpustethet i hvile og under aktivitet, tungpustethet ved pusting, kronisk hoste og hyppig bronkitt.

Kardiovaskulær svekkelse

Skader på blodårene og hjertet er den vanligste dødsårsaken hos pasienter med Fabrys sykdom. Glykosfingolipider avleires i cellene som utgjør hjertets indre slimhinne (endotel).

Disse forandringene i hjertet fører til nedsatt blodgjennomstrømning til selve hjertemuskelen. Pasientene opplever smerter bak brystbenet (angina pectoris) ved anstrengelse, blir kortpustet og risikerer iskemisk hjert eskade med påfølgende hjerteinfarkt og død.

Remodellering av hjertemuskelen fører til såkalt hypertrofisk kardiomyopati, der særlig venstre hjertekammer er fortykket og forstørret. Denne fortykkede muskelen har større næringsbehov og er derfor mer utsatt for iskemi.

I tillegg fibrotiserer muskelen, slik at hjertet mister evnen til å pumpe effektivt.

Hjerteklaffene påvirkes også, og skader på dem fører til oppstøt eller prolaps av mitral- eller trikuspidalklaffene.

Arytmier eller hjerterytmeforstyrrelser er et vanlig symptom på Fabrys sykdom hos unge og aktive mennesker i 20-årene. De utgjør en høy risiko for uforklarlig plutselig død hos unge mennesker.

Opptil en femtedel av disse pasientene får implantert en pacemaker i løpet av livet.

Hudsymptomer

De mest iøynefallende symptomene på Fabrys sykdom er de tallrike hudutvekstene som kalles angiokeratomer. Dette er vorteaktige formasjoner.

De finnes oftest i området mellom navlen og knærne, på lårene, lysken og baken. Noen er også synlige i munnen.

Angiektasier er små, purpurrøde prikker som er dannet ved at et lite blodkar i huden har utvidet seg og fått en svekket karvegg. Antallet øker med alderen.

Pasienter med Fabrys sykdom har problemer med å svette. Dette symptomet kalles hypohidrose eller anhidrose. Cellene i svettekjertlene i huden og det autonome nervesystemet som styrer utskillelsen fra disse kjertlene, er skadet.

Fordi pasienten ikke kan regulere kroppstemperaturen, lider han eller hun av intoleranse for varme eller kulde.

Gastrointestinale symptomer

Pasientene får fordøyelsesforstyrrelser i tidlig alder på grunn av økt avleiring av glykosfingolipider i de autonome gangliene i tarmen og i bukens blodårer.

Pasientene lider av hyppig diaré og magesmerter, som oppstår ved økt tarmaktivitet, dvs. spesielt etter måltider. Andre symptomer er oppblåsthet, kvalme og oppkast. Pasientene lider derfor av inappetens og går betydelig ned i vekt.

Okulære symptomer

Fabrys sykdom påvirker øynene og synet til den enkelte i betydelig grad. Typisk er skader på øyets hornhinne som kalles cornea verticillata.

Det kjennetegnes av spiralformede formasjoner på hornhinnen som er synlige når de undersøkes med spaltelampe av en øyelege.

I tillegg rammes alle pasientene av uklarhet i hornhinnen.

Vaskulære skader i øyet, spesielt i blodårene som forsyner netthinnen med næring, kan føre til nedsatt synsskarphet og til og med blindhet.

Fabrys katarakt er betegnelsen på subkapsulær katarakt, der linsen er tilstoppet av granulater fra overflødige lipider.

Hørselssymptomer

Bankelyder, plystring, summing, brumming og andre ubehagelige lyder som høres i ørene uten at det er noen stimuli i omgivelsene, kalles tinnitus. Det er det første tegnet på hørselsskade.

Skader på det indre øret og dets blodkar utvikler seg til fullstendig døvhet. I tillegg til hørselsorganet inneholder det indre øret også balanseorganet, som opprettholder kroppens stabilitet.

Når dette organet er skadet, lider pasientene av svimmelhet og gangforstyrrelser. De er ofte ute av stand til å holde balansen.

Andre symptomer

Avleiring av glykosfingolipider i veggene i lymfekar og lymfeknuter fører til nedsatt lymfedrenasje. Dette fører til hevelser, særlig i underekstremitetene. De kan også forekomme andre steder på kroppen, vanligvis asymmetrisk.

Priapisme er betegnelsen på en smertefull ereksjon som oppstår uten seksuell opphisselse eller varer mer enn 4 timer etter sex.

Et viktig symptom som forringer livskvaliteten til nesten alle pasienter, er nedsatt psykisk velvære, depresjon, angstlidelser og til og med selvmordstanker.

Hvis pasientene har i det minste noe α-galaktosidase-enzymaktivitet, kan det hende at det kliniske bildet av sykdommen ikke er fullt utviklet. Slike former kalles atypiske.

Sykdommen rammer hovedsakelig ett organ, f.eks. hjerte, nyrer, øyne etc. De første manifestasjonene opptrer senere enn ved den klassiske formen, vanligvis etter 40-årsalderen.

Fabrys sykdom diagnostiseres ofte i senere stadier, når de viktigste organsystemene, hjertet og hjernen, allerede er irreversibelt påvirket.

Det er utfordrende å stille en så sjelden diagnose, men det er viktig å være oppmerksom på dette under diagnostiseringen.

En grundig fysisk undersøkelse og anamnese med fokus på familiehistorien er avgjørende. En advarende pekefinger heves hvis pasienten forteller om uforklarlige dødsfall hos yngre familiemedlemmer som følge av iskemiske hendelser, hjerteinfarkt, nyre- eller respirasjonsproblemer osv.

Undersøkelsen bør fokusere på disse tegnene og symptomene:

• angiokeratomer på huden
• Angiektasi
• tørre hender, varmeintoleranse
• tåkesyn, tåkete syn, høye dioptrier
• forstyrrelser i hjerterytmen
• forstørrelse av hjertet ved ekkoundersøkelse
• ikke-kontraktile eller eroderte klaffer
• forhøyede kreatininnivåer i blodet over det normale
• forhøyet totalprotein, natrium, tilstedeværelse av glykosfingolipider ved 24-timers urinprøvetaking
• magnetisk resonansavbildning av hjernen
• angiografi av cerebrale kar
• undersøkelse av lungene og sputum (opphostet sputum)
• gastrofibroskopi
• ØNH-undersøkelse og audiometri
• blodtelling og biokjemi i blodet
• undersøkelse av urinsedimenter
• psykologisk eller psykiatrisk rådgivning

Organbiopsier

Dette innebærer at det tas en vevsprøve som deretter undersøkes i mikroskop, en såkalt histologisk undersøkelse.

Ved Fabrys sykdom tas det hovedsakelig prøver fra hud, nyrer, mage, hjerte eller lunger.

Mengden av akkumulerte avleiringer av glykosfingolipider i cellene bestemmes.

Undersøkelse av enzymaktivitet

Aktiviteten til enzymet alfa-galaktosidase A, som er inaktivt ved Fabrys sykdom, undersøkes.

Det påvises fra plasma og blodceller.

Den mest moderne enzymatiske testen er den fluorimetriske metoden.

Genetikk

Genetisk testing tar sikte på å påvise mutasjoner i Xq 22-genet.

Det er viktig at andre familiemedlemmer blir gentestet ved første gangs diagnostisering. Dette vil i stor grad fremskynde diagnostisering og behandling.

Det er også mulig å lete etter genmutasjonen før avkommet er født, såkalt prenatal diagnostikk.

DNA testes fra chorionvilli, det vil si de delene av morkaken som flyter fritt i fostervannet og inneholder barnets genetiske informasjon. Fostervannsprøve, det vil si oppsamling av fostervann, utføres i 14. svangerskapsuke og kun på gutter.

Den klassiske typen av Fabrys sykdom begynner å manifestere seg hos gutter ganske tidlig i barndommen. Gjennomsnittsalderen for pasienter med de første vanskene er 3 til 10 år.

De begynner vanligvis med akroparestesi i hender og føtter, og de utvikler også nedsatt svette, varmeintoleranse, hyppig og kraftig feber, hudutvekster og synsforstyrrelser.

Nyreaffeksjonene har en tendens til å være alvorlige og begynner allerede i 20-30-årsalderen.

Rundt 40-årsalderen utvikler pasientene hjerteproblemer og nevrologiske problemer.

I denne alderen er pasientene allerede i hemodialyse på grunn av nyresvikt.

Den vanligste dødsårsaken er hjerteinfarkt, etterfulgt av hjertesvikt og plutselig iskemisk hjerneslag.

Takket være symptomatisk behandling og moderne diagnostiske metoder eller genetiske analyser blir pasientene nå stadig eldre.

Den gjennomsnittlige overlevelsestiden for menn er 50-60 år, mens kvinner som rammes, lever i en alder av 60-70 år på grunn av mildere invaliditet.