Hva er cystisk fibrose, og hvilke symptomer har sykdommen? Årsaker, diagnose

Cystisk fibrose (CF) er en arvelig sykdom som påvirker flere organer i kroppen. Den er gjenkjennelig ved fødselen, men noen former kan ikke diagnostiseres før i voksen alder.

Den alvorligste delen av cystisk fibrose antas å være skader på lungene og leveren, noe som til syvende og sist er årsaken til at pasienter med cystisk fibrose lever kortere.

Behandlingen er sammensatt og retter seg mot symptomer i alle organsystemer. Hvis den konservative behandlingen ikke fører frem, blir det aktuelt med organtransplantasjon. Transplantasjon er ofte nødvendig i ung alder.

Cystisk fibrose er en sykdom som har vært kjent siden middelalderen. Hovedsymptomet er produksjon av slim. På grunn av dette fikk den sitt eldre navn - mukoviscidose.

Den første medisinske beskrivelsen av sykdommen ble gjort i 1936 av Dr. Fanconi, en barnelege som arbeidet i Sveits. Med tiden fikk han selskap av andre leger og forskere som bidro med viktige funn til diagnosen.

En av de viktigste oppdagelsene i forbindelse med denne sykdommen var lokaliseringen av genet hvis mutasjon forårsaker cystisk fibrose og symptomene.

Denne oppdagelsen ble gjort av molekylærbiologene Robert Williamson og L. C. Tsui, som lokaliserte genet i 1985 og lyktes med å isolere det og dets produkt i 1989.

Genet for cystisk fibrose er lokalisert på kromosom 7. Produktet er CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Dette er en kloridkanal som finnes i membranen i hver eneste celle i menneskekroppen. Den sender kloridioner ut eller inn i cellen. Mutasjoner i dette genet vil føre til at kloridkanalen ikke fungerer som den skal.

Ett av 2500 barn vil bli født med en mutasjon i CFTR-genet. Dette er den vanligste arvelige sykdommen i den kaukasiske rasen. Tidligere ble sykdommen ansett som dødelig fordi barna ofte ikke nådde puberteten.

Med dagens moderne behandlinger regnes cystisk fibrose som en "livsforkortende" sykdom.

En person med cystisk fibrose kan bli 45 år gammel.

Det er imidlertid mye vanligere å være bærer av CFTR-mutasjonen i befolkningen, og omtrent én av 25 personer bærer kloridkanalmutasjonen.

Paradoksalt nok var disse menneskene i middelalderen begunstiget med "immunitet" mot den dødelige koleraen (Vibrio cholerae).

Kolera forårsaket massiv diaré med massiv lekkasje av salter og vann fra kroppen. Folk døde hovedsakelig av dehydrering og indre miljøforstyrrelser.

Koleratoksinet kunne imidlertid ikke binde seg til den muterte CFTR-kanalen, slik at personer med denne mutasjonen ikke fikk diaré med klorid- og vannlekkasje.

Hovedårsaken til cystisk fibrose er en mutasjon i CFTR-genet (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), som er lokalisert på den lange armen av kromosom 7.

I praksis betyr det at begge foreldrene er bærere av mutasjonen, såkalte asymptomatiske heterozygoter (Aa).

Hvis barnet deres arver det recessive allelet (a) fra begge foreldrene, vil barnet utvikle sykdommen (aa). Hvis begge foreldrene er bærere av det muterte genet, er sjansen for å få et sykt barn 25 %.

Sykdommen nedarves alltid horisontalt, dvs. fra foreldre til avkom, i to generasjoner. Begge kjønn kan rammes i like stor grad. I konsangvine ekteskap øker risikoen for mutasjonen.

Det finnes i dag ca. 1500 kjente mutasjoner som kan skade cystisk fibrose-genet og sette kloridkanalen ut av funksjon.

Dysfunksjon av genet defineres som at genet ikke fungerer, at det ikke kan integreres i cellemembranen på riktig sted, eller at det ikke produseres nok av genet i kroppen.

I tillegg til å transportere kloridioner inn og ut av cellen, har kloridkanalen mange andre funksjoner.

Den regulerer andre membrankanaler for bevegelse av andre ioner, forsurer celleorganeller (spesielt Golgi-apparatet, som er aktivt involvert i transporten av viktige produkter), regulerer transporten av proteiner inn og ut av cellen og er ansvarlig for cellenes antibakterielle og bakteriedrepende evne ved å danne nitrogenoksider.

Kloridkanaldysfunksjon fører til høye nivåer av klorid- (Cl) og natriumioner (Na) i svetten. Svetten til barn med cystisk fibrose er derfor salt (NaCl).

Det er økt natriumabsorpsjon i andre viktige organsystemer som luftveiene, mage-tarmsystemet (spesielt bukspyttkjertelen, galleblæren, leveren og tarmen) og reproduksjonssystemet.

Fordi natrium også tas opp i cellene med økt hastighet sammen med vann, dehydreres alle sekreter som produseres av organene.

Dehydrering av sekreter resulterer i tykt og seigt slim i luftveiene, nedsatt utskillelse av bukspyttkjertelenzymer, fortykket galle, tykt slim i tarmen, i kjønnsorganene og redusert sædproduksjon.

Nedsatt forsuring (redusert pH) av Golgi-apparatet fører til redusert produksjon av viktige kjemiske svovelforbindelser som har den funksjonen at de "tynner ut" slimet.

En annen viktig funksjon i Golgi-apparatet er aktiviteten til sialotransferaser, og forstyrrelser i denne funksjonen fører til produksjon av asialogylkosider, som deretter danner en reseptor for bakterier, først og fremst fra gruppen Pseudomonas-arter.

Dette er bakteriestammer som er resistente mot en lang rekke antibiotika, og behandlingen av dem er vanskelig og langvarig. Kronisk kolonisering av dette patogenet er typisk for pasienter med cystisk fibrose.

Cystisk fibrose er en sykdom med skade på flere organer. Kloridkanaldysfunksjon påvirker alle organer med gradvis tap av disse.

Symptomer fra luftveiene

Det fortykkede slimet i luftveiene tetter igjen spesielt de små delene av bronkialtreet. Bevegelsen av de små flimmerhårene hindres også. Flimmerhårene er tynne utvekster av slimhinnen som renser luftveiene ved hjelp av sine bølgende bevegelser.

Resultatet er at luftveisslimhinnens naturlige forsvar reduseres, og i tillegg inneholder utåndingsluften lave nivåer av nitrogen, som har en antimikrobiell funksjon.

Disse patologiske prosessene resulterer i følgende symptomer:

• immunmediert kronisk betennelse i luftveiene
• bronkiektasier (utvidelse av bronkiolene med betennelse)
• dannelse av cyster med en rand av fibrøst (stivt og ufleksibelt) vev
• kronisk betennelse i bihulene - pansinusitt (bihulebetennelse)
• nesepolypper
• gjentatte infeksjoner med resistente bakterier av slektene Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae og Burkholderia Cepacia, som fører til cepaciasyndrom (betennelse i lungene med abscessdannelse og utvikling av sepsis og organsvikt)
• hyppige mykoser - infeksjoner i luftveiene forårsaket av sopp
• åndedrettsinsuffisiens (lungesvikt) som fører til for tidlig død
• stive fingre - forårsaket av åpning av vaskulære forbindelser under langvarig hypoksi (utilstrekkelig oksygentilførsel til vev)

Symptomer fra fordøyelsessystemet

Fortykket slim i tarmen hindrer tarmtottene i å bevege seg og vanskeliggjør tarmpassasjen. Tarmene blokkeres.

Dette symptomet kan oppstå allerede i livmoren. Mekonium (ligner avføring fra fosteret) hoper seg opp i tarmen, og barnet klarer ikke å få ut den første avføringen etter fødselen. Det oppstår en tarmobstruksjon som kalles mekoniumileus.

I voksen alder kalles dette distalt tarmobstruksjonssyndrom (DIOS) og skyldes enten utilstrekkelig væskeinntak eller inntak av klebrig mat, for eksempel kokt mais.

Bukspyttkjertelen er en kjertel som skiller ut flytende bukspyttkjertelsaft som inneholder fordøyelsesenzymer. Når denne saften blir tykk og renner ut, blokkeres kjertelgangene.

Bukspyttkjertelen slutter imidlertid ikke å produsere disse saftene, men saftene samler seg inne i organet og danner cyster. Cystene er innkapslet i hardt fibrotisk vev.

Trykket fra det akkumulerte sekretet og de mange cystene bryter ned bukspyttkjertelvevet, som gradvis mister sin funksjon som enzymproduksjon.

De saftfylte cystene sprekker når de er overfylte, og fordøyelsesenzymer strømmer ut i de omkringliggende organene og fordøyer, ødelegger og "napper" de omkringliggende bukorganene.

Denne tilstanden ledsages av sterke smerter i øvre del av magen, rundt navlen og under venstre brystkasse. Tilstanden kalles pankreatitt.

Pankreatitt kommer tilbake episodisk. Det betente vevet gror til og danner et fibrotisk arr. Cystisk fibrose i bukspyttkjertelen utvikler seg. Dette typiske symptomet kan være det første og eneste tegnet på cystisk fibrose.

Gjentatt betennelse i bukspyttkjertelen og dannelsen av det fibrøse arret skader også de Langerhanske øyer, som produserer insulin. Redusert utskillelse av insulin i blodet fører til utvikling av diabetes mellitus.

Gallegangene inneholder fortykket galle som er vanskelig å skille ut. Det oppstår stagnasjon av galle og dannelse av gallestein. Kronisk betennelse fører til nekrose (celledød) og dannelse av fibrotisk vev. Dette fører til levercirrhose.

Det reduserte forsvaret av slimhinnene i fordøyelseskanalen fører til spredning av bakterier, spesielt klostridier. Disse bakteriene forårsaker diaré, som ledsages av forstyrrelser i bukspyttkjertelen med høyt innhold av fett i avføringen.

Oppsummering av GIT-symptomer:

• tarmobstruksjon
• tilbakevendende pankreatitt
• diabetes
• dannelse av gallestein og betennelse i galleblæren
• skrumplever i leveren
• klostridiediaré
• prolaps i endetarmen

Underernæring hos pasienter med cystisk fibrose

Pasienter med cystisk fibrose, som forårsaker pustevansker, kronisk hoste og tilbakevendende infeksjoner, har et økt næringsbehov.

Dårlig tarmpassasje, nedsatt opptak av næringsstoffer gjennom tykt slim som dekker tarmslimhinnen, dysfunksjonell bukspyttkjertel og reduserte fordøyelsesenzymer, gallestein og nedsatt utskillelse av galle i tarmen fører til nedsatt fordøyelse og opptak av viktige næringsstoffer, spesielt fett.

I tillegg reduserer svelging av slim som hostes opp, magesmerter og tilstedeværelsen av kronisk betennelse i kroppen appetitten. CF-pasienter lider derfor av underernæring og feilernæring. De kan lide av alvorlig vitaminmangel, spesielt de fettløselige vitaminene A, D, E og K.

Symptomer i reproduksjonssystemet

Hos barn med CF er kjønnsmodningen og puberteten forsinket på grunn av kronisk betennelse og underernæring. Dette skyldes hovedsakelig mangel på fett, som er viktig for kjønnsmodningen og produksjonen av kjønnshormoner.

De fleste menn (98 %) med cystisk fibrose er infertile, noe som skyldes at veggene i begge egglederne er innsnevret eller "klistret sammen".

Egglederne transporterer sædceller fra testiklene til urinrøret, der de støtes ut ved utløsning. Sædcellene kan ikke passere fra testikkelen til ejakulatet. Seksualfunksjonen er imidlertid helt intakt.

Kvinnelig infertilitet er mindre vanlig. 80 % av kvinnene kan bli gravide og til og med føde et friskt barn. Befruktning er imidlertid vanskeligere på grunn av det tykke slimet på livmorhalsen, som gjør det vanskelig for sædcellene å passere til egget.

Graviditet i seg selv medfører også risiko, forverrer sykdomsforløpet og øker oksygen- og næringsbehovet. Derfor er det nødvendig å planlegge graviditeten på forhånd, ta hensyn til pasientens helse og overvåke hele svangerskapet nøye.

Hvis det oppstår problemer med svangerskapet, kan in vitro-befruktning ved sentre for assistert befruktning benyttes.

Svettekjertler og cystisk fibrose

Personer med cystisk fibrose svetter akkurat som friske mennesker og skiller ut samme mengde svette.

Den nedsatte absorpsjonen av salter gjør imidlertid at NaCl ikke reabsorberes i svettekanalene, slik at disse saltene i større grad skilles ut på hudoverflaten.

Denne "salthuden" har tidligere blitt ansett som et symptom på CF. 1-2 % av pasientene har faktisk normal svettekanalfunksjon.

I tillegg til de typiske symptomene på sykdommen finnes det en rekke tester som kan bekrefte diagnosen cystisk fibrose.

Et stort fremskritt i diagnostiseringen har vært innføringen av screening av hele barnet for å bekrefte cystisk fibrose.

Det innebærer analyse av immunreaktivt trypsin fra en tørr bloddråpe som tas fra hælen til den nyfødte. Ved CF er denne parameteren forhøyet i blodet. Hvis testen er positiv, blir barnet videre gentestet for å bekrefte den genetiske mutasjonen i CF-genet.

En annen laboratorietest er den såkalte pilokarpinjontoforesen, som bestemmer kloridinnholdet i svetten. Det normale Cl-nivået er opptil 40 mmol/l. En konsentrasjon høyere enn 60 mmol/l bekrefter en kloridkanalforstyrrelse.

Testen anses som konklusiv hvis minst tre prøver er positive. Testen utføres på spesialiserte sentre.

Hematologiske blodprøver og hemokoagulasjonsfaktortester indikerer en blødningsforstyrrelse ved alvorlig leverskade.

Analyse av fett som skilles ut i avføringen, vil vise graden av nedsatt bukspyttkjertelfunksjon.

Det er særlig lungefunksjonen som undersøkes i detalj. Viktige undersøkelser omfatter røntgen av brystkassen, som viser forandringer i lungeparenkymet.

En annen funksjonell undersøkelse av lungene er spirometri. Pasienten puster ut i et rør. Basert på luftstrømsmålingene vurderer legen lungens funksjonelle kapasitet og dermed omfanget av skade på lungevevet.

Mikrobiologisk undersøkelse av oppspytt, nesepinner eller mandler kan vise tilstedeværelse av patogener som Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae eller Burkholderia cepacia, som er typiske bakterier som påvirker CF-pasienters luftveier.

Undersøkelse for disse patogenene krever langvarig dyrking (dyrking av bakterier fra en vattpinne) og også lang behandling.

I tillegg til røntgenfotografering av lungene og buken brukes også ultralyd (USG) av lever, galleblære eller bukspyttkjertel eller HRCT-skanning. HRCT overvåker omfanget av bronkiektasier og emfysem i lungene.

Hvis det er cystisk fibrose i familien, kan man få genetisk veiledning før et planlagt svangerskap. I dag er det også mulig å foreta fosterdiagnostikk, dvs. gentesting av barnet før fødselen.

De første manifestasjonene av CF opptrer oftest i barneårene.

De siste tiårene har imidlertid 30 % av CF-pasientene fått diagnosen i voksen alder.

Dette er mildere former for CF som kun har symptomer fra ett organsystem, f.eks. infertilitet. Når infertilitet undersøkes i voksen alder, kan man finne redusert kloridkanalfunksjon på grunn av en genetisk mutasjon i cystisk fibrose.

Tilstedeværelsen av CF i spedbarnsalderen indikeres av typiske symptomer som tarmobstruksjon (mekoniumileus) hos nyfødte umiddelbart etter fødselen. Et annet mistenkelig symptom hos nyfødte er langvarig nyfødtsgulsott.

Førskolebarn lider ofte av tidlige nesepolypper (utvekster i neseslimhinnen) og tilbakevendende bihulebetennelser.

Hos eldre barn er det allerede mer alvorlige symptomer, som nedsatt leverfunksjon, avstivning og fibrose i leveren, opphosting av blodig slim eller nedsatt kjønnsmodning (forsinket pubertet).

Gjennom hele livet lider pasientene av tilbakevendende betennelser i luftveiene, både i de øvre luftveiene og i lungene.

Hoste er et annet symptom på CF, og det er kvelning med opphosting av purulent slim som inneholder bakterier som er typiske for CF, nemlig Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia og Haemophilus influenzae.

Ved langvarig utilstrekkelig oksygenkonsentrasjon i blodet begynner blodårene i fingertuppene å åpne seg og utvide seg som en kompensasjon. Dette symptomet kalles klumpfingre.

Over tid forverres alle funksjonene til de berørte organene. Gjentatte betennelser i bukspyttkjertelen, diabetes, galleblærekolikk med gallestein, leversykdom, fettholdig avføring, vitaminmangel med underernæring oppstår.

Pasienter i reproduktiv alder lider av infertilitet, spesielt menn. Kvinner er i stand til å bli gravide, men graviditeten er komplisert for både mor og foster.

Overlevelsen til CF-pasienter har økt betydelig på grunn av tilgjengeligheten av moderne behandlinger. Tidligere levde de maksimalt 10-15 år. I dag lever pasientene i 45 år eller mer.

Dødsårsaken er oftest respirasjonssvikt, luftveisinfeksjon med sepsis eller blødning fra spiserørsvaricer ved levercirrhose.