Hva er Pompes sykdom, hva er symptomene, årsakene og diagnosen?

Pompes sykdom er en sykdom som rammer muskler i hele kroppen. Årsaken er et manglende enzym som har mistet sin aktivitet på grunn av en genetisk mutasjon.

Derfor hoper det seg opp store mengder glykogen i cellene, noe som fører til skader og gradvis tap av muskelmasse.

Sykdommen blir livstruende hvis åndedrettsmuskulaturen og hjertet rammes.

I litteraturen kan denne sykdommen omtales med mange andre synonyme navn. Du kan støte på navn som sur maltasemangel (AMD), glykogenose type II (GSD), glykogenose type II eller sur alfa-glukosidasemangel.

Et gjennombrudd i diagnostisering og behandling av Pompes sykdom kom på begynnelsen av 2000-tallet med innføringen av screeningtesten med tørre bloddråper og enzymerstatningsterapi.

Sykdommen manifesterer seg som muskelsvakhet, som - hvis den ikke behandles - utvikler seg og forkorter pasientens forventede levetid.

Sykdommen ble først beskrevet i 1932 av nederlenderen Johannes C. Pompe. Han mikroskoperte musklene til spedbarn som døde av en ukjent sykdom innen 7 måneder etter fødselen. Fellestrekket ved sykdommen var et forstørret hjerte.

Han la merke til at det fantes små knuter av polysakkaridglykogen i musklene til disse barna.

Først flere år senere ble årsaken til glykogenavleiringen i musklene oppdaget, nemlig mangel på et bestemt enzym.

I tillegg til å være patolog var Pompe også en forkjemper og motstander av fascismen. Under andre verdenskrig ble han henrettet som en advarsel til andre motstandere av regimet. På det tidspunktet var han bare 44 år gammel.

Sykdommen fikk navnet Pompes sykdom til hans ære.

Forekomsten av sykdommen på verdensbasis er uvanlig, med en rapportert forekomst på ca. 1 av 40 000. Den geografiske spredningen av sykdommen er imidlertid ujevn, og det er noen etniske forskjeller.

I den afroamerikanske befolkningen er forekomsten noe høyere, ca. 1 av 14 000.

Tallene kan faktisk godt være høyere, for mange har sykdommen, men har ennå ikke fått riktig diagnose eller er uvitende om den.

I 2004 ble det opprettet et globalt register over Pompes sykdom, med mer enn 1200 registrerte pasienter fra 29 land.

Pompes sykdom er en genetisk sykdom som skyldes en mutasjon i genet for et enzym som kalles alfa-glukosidase eller synonymt syremaltase. Dette enzymet forstyrrer karbohydratmetabolismen.

Glykogen er et polysakkarid som finnes som energilager i leveren og musklene. Den mikroskopiske formen er forgrenet. Vi kan tenke på det som en flaskebørste.

Disse forgrenede fibrene består av glukosemolekyler, som er kroppens viktigste energikilde. Når kroppen trenger å fylle på energi raskt, "biter" den av glykogenet.

For å bryte ned glykogen til glukose har kroppen laget enzymet alfa-glukosidase (GAA).

Hvis dette enzymet har redusert aktivitet eller til og med mangler helt, kan glykogenet ikke brukes. Ubrukt glykogen hoper seg opp i leveren, hjertet og skjelettmuskulaturen. Dette fører til muskelsykdom - myopati - som er det viktigste kjennetegnet ved Pompes sykdom.

Glykogen som cellene ikke kan bruke, lagres i spesifikke organeller som kalles lysosomer. Opphopningen av glykogen utløser en cellulær prosess som kalles autofagi, der cellen "spiser" seg selv.

Opphopningen av lysosomer i en muskelcelle skader også cellen mekanisk ved å forstyrre muskelfibrenes kontraktile apparat.

Det er åndedrettsmusklene som rammes hardest, men vi vet ennå ikke hvorfor det er slik.

I tillegg til muskelsvinn er også nerveskader involvert i denne sykdommen.

Glykogenet hoper seg opp i Schwann-cellene, som danner den beskyttende nerveskjeden, og i de myenteriske nervepleksusene, som er ansvarlige for den parasympatiske innervasjonen av fordøyelseskanalen, som sørger for utdriving av tarminnhold og utskillelse av enzymer, syrer og hormoner.

I sentralnervesystemet akkumuleres glykogen i ryggmargen, hjernestammen og gliaceller, men overskudd av glykogen i perifere nerver og sentralnervesystemet gir ikke kliniske symptomer.

Sykdommen nedarves autosomalt recessivt, det vil si at foreldrene ikke trenger å være syke, de kan bare være bærere av den genetiske mutasjonen, og sykdommen vil manifestere seg i deres avkom.

Hvert individ har en genetisk sammensetning på 46 kromosomer, hvorav halvparten arves fra moren og halvparten fra faren.

Hvis begge foreldrene er bærere av mutasjonen (ytre sett friske), har barnet 25 % risiko for å utvikle Pompes sykdom klinisk, 50 % risiko for bare å være bærer av den recessive egenskapen og 25 % sjanse for å være helt friskt.

Symptomene på Pompes sykdom varierer fra et svært alvorlig, raskt progredierende og dødelig forløp hos nyfødte og spedbarn, til sene manifestasjoner i voksen alder med langsom progresjon.

Det finnes tre former for Pompes sykdom, som deles inn etter alder ved symptomdebut - infantile, juvenile og voksne former.

Hvorvidt sykdommen manifesterer seg umiddelbart etter fødselen eller først i voksen alder, avhenger av aktiviteten til GAA-enzymet.

Hos nyfødte med symptomer på Pompes sykdom er aktiviteten nesten null. I den juvenile formen varierer GAA-aktiviteten mellom 1% og 10%. Pasienter med den voksne formen har en bevart enzymaktivitet på 5-30%.

Pasienter med den voksne formen av Pompes sykdom er i flertall, ca. 70 %.

Infantil form

Dette er sykdomsformen med det alvorligste og raskest progredierende sykdomsbildet. Et slikt barn har symptomer umiddelbart fra fødselen.

Den viser seg ved det såkalte "floppy baby"-syndromet. Barnet er som en filledukke, med muskelhypotoni og svakhet. Det har et ekstremt forstørret hjerte (kardiomegali) som forårsaker alvorlige arytmier og hjertesvikt.

Hos et barn kan vi finne en forstørret lever - hepatomegali.

Spedbarn dør ved ca. 1 års alder av respirasjons- og hjertesvikt.

Juvenil form

Denne sykdomsformen manifesterer seg i alderen 1 til 18 år. Blant de første symptomene kan være forsinket grovmotorisk utvikling hos småbarnet, f.eks. sen oppstart av gange.

Senere er barnet klønete, hater fysisk anstrengelse og vil ikke leke, løpe eller trene like mye som sine jevnaldrende.

Senere ser man en hypotrofi i skjelettmuskulaturen, spesielt i overekstremitetene og overkroppen.

Åndedrettsmuskulaturen påvirkes også, noe som fører til respirasjonsinsuffisiens, som kan være et tidlig tegn på sykdommen hos noen pasienter. Barnet eller ungdommen peser allerede tungt under lett fysisk aktivitet, når de snakker eller til og med spiser.

Forløpet er ganske progressivt. Barn som blir syke rundt 1-årsalderen, dør av respirasjonssvikt innen de er 6 år gamle. Hvis sykdommen utvikler seg senere, hos eldre barn eller i ungdomsårene, overlever de inn i ung voksen alder, til rundt 25-årsalderen.

Den voksne formen

De første symptomene på sykdommen opptrer i 3.-4. leveår. I løpet av livet kan det oppstå milde symptomer, som dårlig toleranse for å gå i trapper og bakker og manglende evne til å klare lengre perioder med gange, utholdenhetsløping og andre aktiviteter.

De fleste med disse symptomene oppsøker ikke lege.

Senere blir fysiske forandringer som utstående skulderblad, skoliose, avmagrede lemmer på grunn av atrofierte muskler, duck-walking, sammenkrøket sakralrygg, problemer med å reise seg fra sittende stilling med mer synlige.

Halvparten av pasientene oppsøker lege først når de har problemer med å puste. Pasientene gisper først bare under lette aktiviteter, senere også i hvile.

I denne formen er det bare mild eller ingen hjertepåvirkning.

De vanligste vanskene hos pasienter med Pompes sykdom:

• Manglende evne til å gå i trapper og bakker.
• svakhet når de reiser seg fra en stol
• ustø gange, også kalt andegang eller myopisk gange
• snubler når de går og faller ofte
• Svakhet i å løfte armene over hodet, manglende evne til å holde hendene når man kjemmer og vasker håret.
• problemer med å løpe
• muskelsmerter og kramper
• utstående skulderblad
• skoliose i ryggraden
• rask kortpustethet under fysisk aktivitet og trening
• problemer med å puste under søvn, søvnapné
• tilbakevendende infeksjoner i de øvre luftveiene
• våkner opp med hodepine
• betydelig tretthet på dagtid
• svakhet i tyggemuskulaturen ved tygging, vansker med å svelge maten
• klumpete tunge
• utydelig tale
• gastroøsofageal refluks

Klinisk bilde

Ved diagnostisering av Pompes sykdom er det karakteristiske kliniske bildet av sykdommen avgjørende. Hos spedbarn er symptomene umiddelbart tydelige. Generalisert muskelsvakhet og lav muskeltonus er de viktigste symptomene som gjør oppmerksom på sykdommen.

Hos ungdom og voksne er det ikke sikkert at symptomene er åpenbare, men kan komme gradvis.

Det er viktig å tenke differensialdiagnostisk i forhold til andre årsaker til muskelsvakhet, f.eks. ulike former for muskeldystrofier, myositt, metabolske myopatier osv.

Biokjemisk analyse av blod

I blodprøver finner man ekstremt forhøyede nivåer av kreatinkinase (CK), et enzym som finnes i cellenes cytoplasma, spesielt i skjelettmuskulatur, hjerte og hjerne.

Forhøyede nivåer finnes i blodet når muskelceller er skadet, når hjertemuskelen er skadet, f.eks. etter et hjerteinfarkt, eller når blod-hjerne-barrieren er skadet.

Det er imidlertid ikke en spesifikk markør, og verdiene kan også være forhøyet etter ekstrem muskelanstrengelse, etter intramuskulære injeksjoner, etter traumer, ved nyresykdom og ved andre muskelsykdommer som muskeldystrofier.

Elektromyografisk undersøkelse

Elektromyografi (EMG) er en nevrologisk tilleggsundersøkelse som gir informasjon om den elektriske aktiviteten i musklene. I tillegg til å diagnostisere muskelsykdommer brukes den også i utredningen av mange nevrologiske sykdommer.

Ved denne undersøkelsen stikkes en nål inn i muskelen og brukes som elektrode. En svak elektrisk impuls sendes til den delen av muskelen som undersøkes. Dette irriterer den tilstøtende nervefiberen, noe som manifesterer seg som et muskeltic.

Resultatet vises på skjermen i form av kurver.

Ved Pompes sykdom kan man se flere uspesifikke EMG-kurvepatologier. Resultatet bør alltid korreleres med andre undersøkelser.

Muskelbiopsi

Muskelbiopsi, dvs. kirurgisk fjerning av en muskelbit og histopatologisk undersøkelse av denne i mikroskop, er avgjørende for å stille diagnosen Pompes sykdom.

Alle muskler er imidlertid ikke like skadet, og derfor kan man få et falskt negativt resultat hvis prøven tas fra en muskel som ikke er skadet av glykogenakkumulering.

Påvisning av enzymaktivitet

En svært spesifikk test for å påvise diagnosen Pompes sykdom er påvisning av redusert eller manglende aktivitet av enzymet alfa-glukosidase.

Vev som inneholder lysosomer - cellulære organeller der glykogen har samlet seg - undersøkes. Egnet materiale kan være blod som inneholder lymfocytter, hud eller muskelfibre som er tatt ut ved biopsi.

En relativt moderne metode er bestemmelse av aktiviteten til enzymet alfa-glukosidase fra en tørr bloddråpe. Denne testen ble oppfunnet i 2001. Den er så enkel at den egner seg til screening, dvs. aktiv leting etter pasienter med Pompes sykdom.

Hvis testen er positiv, bør diagnosen bekreftes ved undersøkelse av GAA-enzymet fra lymfocytter, fibroblaster, muskler eller gentesting.

Genetisk testing

Dette er en DNA-analyse som påviser tilstedeværelsen av en mutasjon i alfa-glukosidase-genet. For tiden er det ca. 300 kjente genetiske mutasjoner som kan påvirke dette genet og forårsake GAA-mangel.

Forløpet av Pompes sykdom avhenger av flere faktorer:

• sykdommens form
• aktiviteten til GAA-enzymet
• i hvilken alder de første symptomene oppstår
• korrekt diagnose og riktig behandling

Det alvorligste forløpet er den infantile formen, som kjennetegnes av nesten null aktivitet av enzymet alfa-glukosidase.

Bare 20 % av barna med Pompes sykdom lever lenger enn ett år, og de dør av respirasjonssvikt eller hjertesvikt.

Ved ungdoms- og voksenformen er det i det minste en viss GAA-aktivitet til stede, slik at forløpet ikke nødvendigvis er like raskt progredierende som ved spedbarnsformen.

Den største risikoen som forkorter livet til pasienter med denne sykdommen, er at respirasjonsmuskulaturen er involvert. I gjennomsnitt må pasientene få kunstig lungeventilasjon mellom 30 og 50 års alder.

Observasjonsstudier har vist at det i gjennomsnitt går 15 år mellom de første symptomene og innføringen av respirator.

Sykdomsforløpet er derfor varierende, og de fleste pasientene blir etter hvert rullestolbundne og trenger hjelp av en annen person hele dagen.

Åndedrettssvikt er den vanligste dødsårsaken.